Neofolin injection , neofollin

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Soluzione limpida, olio giallo o giallo-verde chiaro 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche La terapia ormonale sostitutiva è utilizzato in caso di carenza di estrogeni (ipoestrogenismo), per esempio, in amenorrea primaria o secondaria a causa di disturbi ormonali per raggiungere la proliferazione endometriale. La mancanza di estrogeni ovarici deve essere accertato con i loro bassi livelli plasmatici, test negativo progesterone, atrofia endometriale e di immagine hypoestrogen nella citologia vaginale. La terapia può essere iniziata dopo l'esclusione di una gravidanza, o in amenorrea secondaria al più presto 8 settimane dopo l'ultimo periodo mestruale. La terapia sostitutiva viene utilizzato a inizio fallimento funzione ovarica (menopausa precoce) prima di 40 ° anno e dopo 40 ° anno di età, per esempio a ovariectomia o la radio-castrazione a causa di malattie non tumorali. Terapia sostitutiva in disturbi dello sviluppo generali e locali causati dalla ipoestrogenismo (crescita eunucoide, infantilismo genitali, dell'utero ipoplasia). Smettere di sanguinamento uterino disfunzionale. test di estrogeni. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Irregolarità del ciclo mestruale nei primi anni dopo il menarca: il 4, l'11 e il 18 ° giorno del ciclo di 2 ml di Neofollin (10 mg di estradiolo valerato) i. m. il 18 giornata insieme con il progesterone. La terapia sostitutiva di amenorrea primaria: 2 ml di Neofollin (10 mg di estradiolo valerato) i. m. dopo 14 giorni aggiungere progesterone. Terapia sostitutiva in sindrome di Turner: 2 ml di Neofollin (10 mg di estradiolo valerato) i. m. Il 1 °, 8 ° e 15 ° giorno del ciclo, si combinano con il progesterone il giorno 15 e il 22 di ciclo. Dopo l'avvio del sanguinamento 2 ml di Neofollin (10 mg di estradiolo valerato) i. m. il giorno 4, 11 e 18 ° giorno del ciclo, il giorno 18 e 25 del ciclo di aggiungere il progesterone. terapia di sostituzione di una amenorrea secondaria di lunga durata a età fertile, dimostrato la mancanza di estrogeni endogeni e test di estrogeni positivi: 2 ml di Neofollin (10 mg di estradiolo valerato) i. m. il 1 °, il giorno 8 e 15 del ciclo, il giorno 15 e il 22 del ciclo di aggiungere il progesterone. Dopo aver raggiunto gli effetti (sanguinamento uterino) la dose nei cicli successivi è ridotta. Solitamente è sufficiente somministrare 2 mL di Neofollin al 8. giorno del ciclo e 15 ° giorno di nuovo con progesterone. Dopo l'evocazione del ciclo mestruale basta combinare 1 - 2 mL di Neofollin insieme con progesterone sui 18 ° giorno. Dopo 3 - 6 cicli di applicare da solo progesterone giorno 18. Se si verifica nessun sanguinamento, test di progesterone viene eseguito per verificare la produzione endogena di estrogeni. terapia sostitutiva in amenorrea secondaria e test di estrogeno negativo: 7-10 settimane 2-4 ml di Neofollin (10 - 20 mg di estradiolo valerato) i. m. una volta a settimana. Nell'ultima settimana aggiungere progesterone. Arresto di sanguinamento disfunzionale: 2 ml di Neofollin (10 mg di estradiolo valerato) i. m. insieme con Proges-Terone. Test Estrogeni: 2 mL di Neofollin volta alla settimana per 3-4 settimane. In un test positivo, sanguinamento uterino avviene entro 14 giorni dopo l'ultima iniezione. Le iniezioni di Neofollin vengono applicati per iniezione intramuscolare profonda. Gli estrogeni senza progesterone può essere utilizzato per il trattamento a lungo termine nelle donne dopo l'isterectomia solo. Nelle donne con utero intatto, terapia estrogenica deve sempre essere combinata con l'applicazione di progesterone per la protezione contro endometriale sovrastimolazione. In vista della produzione fisiologica (estrogeni 0,05 mg / giorno, progesterone 25 mg / giorno), il rapporto di estrogeno / progesterone durante terapia combinata deve essere 1:50. Ciclica, gli estrogeni - la terapia progesterone (ad esempio 15 giorni estrogeni, da 7 a 10 giorni estrogeni più progesterone, 7 giorni niente) mantiene sanguinamento mensile, in tal modo il rischio di iperplasia endometriale e carcinoma viene ridotta. In alternativa, gli estrogeni possono essere applicati in continuo insieme con progesterone. In più atrofie durata endometrio e le mestruazioni non dovrebbe verificarsi. Questa via di somministrazione di estrogeni è stata introdotta al fine di indurre amenorrea in estrogeni combinato - terapia di progesterone. Tuttavia sembra essere meno fisiologico e tutti i suoi effetti positivi e negativi non vengono verificati. In estrogeni insufficienza ovarica dovrebbe essere utilizzato nella dose più bassa possibile e in minor tempo possibile. Amministrazione provvisoria della maggiore quantità di estrogeni (dose di mantenimento raddoppiato) può essere ri-quistato per l'induzione dei caratteri sessuali secondari completamente sviluppate nelle ragazze o per controllare i sintomi della menopausa. anche dosi più elevate vengono utilizzati parenterale (insieme con progesterone) in alcuni tipi di sanguinamento uterino. Nelle donne con menopausa precoce della terapia sostitutiva deve essere della durata di almeno fino all'età della menopausa naturale. Non ci sono indicazioni per l'uso di estradiolo nei neonati. Estradiolo è stato occasionalmente utilizzato per inibire la crescita in alto ragazze, ma i benefici di questa terapia sono incerti. Come effetti collaterali di questa terapia spesso si verificano nausea, aumento del peso corporeo e menorragia. Gravidanza. malattie tromboemboliche attivi. malattie del fegato, tumori del fegato - esistenti o in anamnesi. Epatopatia. I carcinomi e precancerosi del tratto urogenitale e ghiandola mammaria, soprattutto mastopatia cistica (anche in famiglia o anamnesi personale). TB Sospettato di genitali. Non diagnosticata sanguinamento vaginale. Sanguinamento uterino causato da un elevato livello di estrogeni. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso La somministrazione di estradiolo, senza somministrazione concomitante di progesterone è nelle donne con un utero funzionante associato ad un aumentato rischio di iperplasia endometriale e cancro dell'endometrio in seguito a stimolazione della crescita eccessiva di endometrio. Dimensioni di questo rischio dipende dalla dose e la durata del trattamento. Durante la terapia con estradiolo può verificarsi un grave sanguinamento uterino anomalo. Per escludere la presenza di cancro, è necessaria la biopsia endometriale. Le donne che hanno ricevuto o ricevono estrogeni per un lungo periodo, devono essere esaminati ogni anno sulla base normale (seno, genitali). Tutti i farmaci estrogeni soprattutto all'inizio possono causare lievi effetti collaterali come la tensione al seno e l'ipertrofia, mastodinia, leggero sanguinamento vaginale, di liquidi e ritenzione di sodio, aumento di peso, mal di testa, parestesia e nausea. Questi effetti sono dose-dipendenti e spesso spontaneamente scompaiono durante la terapia a lungo termine. Le malattie cardiovascolari e cerebrovascolari, tromboflebite. La terapia estrogenica può aumentare il rischio di trombosi. estrogeni naturali non sembrano se stessi di essere trombotico, anche se in individui sus-percettibile che possono predisporre creazione di condizioni tromboembolici. terapia estrogenica dovrebbe essere completata la chirurgia circa 6 settimane prima del previsto. Ipertensione. Alcuni medicinali estrogeni aumentano l'attività della renina plasmatica, stimolano la sintesi di substrati renina, e il loro uso è associato ad una maggiore incidenza di ipertensione. malattie del fegato. Gli estrogeni hanno multilaterale effetto metabolico sul fegato e quindi il loro utilizzo è controindicato, se le funzioni epatiche sono alterate. Essi possono facilitare la formazione di calcoli biliari. iperplasia endometriale. E 'considerato un potenziale precancerosi perché a volte progrades nel cancro dell'endometrio. Dal momento che l'estradiolo stimola anche la crescita di endometrio iperplastico, è controindicato in iperplasia endometriale. herpes gestazionale. Emoglobinopatie. In malattie come l'anemia falciforme il rischio di insorgenza di complicanze tromboemboliche può essere aumentata. Porfiria. Gli estrogeni stimolano la sintesi epatica delle porfirine. La terapia sostitutiva con estradiolo può indurre attacchi di porfiria. Prurito o gestationis pemfigoide possono verificarsi durante la gravidanza a causa di alto livello di estrogeni. Otosclerosi, l'emicrania, il diabete, l'ipercalcemia può essere aggravato da estrogeni. La tolleranza al glucosio può essere leggermente ridotto, anche se la comparsa di diabete manifesto non è prob-grado. Si deve fare attenzione nell'uso di estrogeni nei pazienti con asma, epilessia, emicrania, cuore e reni dis-facilita a causa di ritenzione idrica, che può essere causato da estrogeni. Nei bambini cautela è necessaria BE-causa della possibile chiusura delle lacune epifisarie delle ossa lunghe. Anziani. Alcuni pazienti di sesso femminile possono ottenere estradiolo a causa dell'osteoporosi postmenopausale anche nel 6 al 7 decade di vita. Questa terapia può essere associata ad un aumentato rischio di iperplasia endometriale e cancro. Dopo l'interruzione della terapia con estrogeni aumenta la ripartizione delle ossa, che può portare a un aumento del rischio di fratture. Tutte le controindicazioni assolute e relative sono stati formulati in particolare sulla base delle esperienze con l'uso di estrogeni come contraccettivo e nel trattamento della prostata e carcinomi della ghiandola mammaria. A causa del diverso dosaggio e differente di produzione di ormoni endogeni il medico è autorizzato ad esaminare singolarmente la validità di queste controindicazioni in terapia sostitutiva estrogenica, soprattutto per quanto riguarda l'incidenza di effetti cardiovascolari ed epatica avverse. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione interazioni potenzialmente pericolose. Il fumo aumenta il rischio di complicanze tromboemboliche in donne sottoposte a terapia estrogenica. Tuttavia non riduce l'efficacia della terapia estradiolo. Gli estrogeni possono aumentare la tossicità di clorpromazina (amplificazione dell'effetto colestatica). Altre interazioni significative. Questi sono per lo più le informazioni su contraccettivi orali. Molto pochi dati sono disponibili sull'interazione di estradiolo stessa. L'interazione con tutti i prodotti medicali può presumere che hanno le stesse vie metaboliche di biotrasformazione epatica e escrezione biliare. Prodotti medici come la rifampicina, barbiturici e fenitoina, che inducono la sintesi di enzimi epatici, aumentare la velocità del metabolismo degli estrogeni. Al contrario, gli estrogeni possono aumentare l'attività di fenitoina e altri farmaci degradate dagli enzimi microsomiali inibendo loro metabolismo. L'uso a lungo termine di antibiotici può ridurre l'efficacia dei preparati estrogeni per l'accelerazione del loro metabolismo a causa di induzione degli enzimi microsomiali. La distruzione della flora intestinale degli antibiotici può impedire la circolazione enteroepatica degli estrogeni. Gli estrogeni possono alterare l'effetto terapeutico dei farmaci antidiabetici, anticonvulsivanti e antipertensivi. Interferenza con test di laboratorio. Estradiolo può influenzare i test di funzionalità tiroidea, i livelli di cortisolo plasma e la determinazione del 17-chetosteroidi nelle urine aumentando la concentrazione di proteine ​​di trasporto. Neofollin provoca falsa positività o valori più elevati di determinazione BSP, corticosteroidi nel plasma, iodio legato alle proteine ​​e l'assorbimento di iodio radioattivo da parte della tiroide. D'altra parte, provoca falsa negatività o valori inferiori nel determinare i 17-idrossi - e cheto-steroidi nelle urine. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Anche se l'effetto teratogeno di estradiolo nell'uomo non è provata direttamente, altri estrogeni, soprattutto dietilstilbestrolo, hanno un effetto teratogeno. In alcune specie animali ha anche estradiolo effetti teratogeni. Per queste ragioni, l'estradiolo non deve essere usato durante la gravidanza. Ci sono alcune indicazioni per l'uso di estradiolo nelle donne che allattano. Estradiolo viene escreto nel latte materno, ma la sua quantità è molto piccola, probabilmente meno dello 0,02% della dose ricevuta dalla madre. Ciò significa che l'estradiolo può essere somministrato alle madri durante l'allattamento. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari Non vi è alcuna presunzione di colpisce l'attenzione. 4.8 Effetti indesiderati L'incidenza di effetti indesiderati dipende dall'età del paziente, in particolare per quanto riguarda i sintomi di effetti fisiologici avanzate di estrogeni. Parte degli effetti indesiderati si pone come risultato del metabolismo epatico di estradiolo. Potenzialmente pericolosa per la vita effetti indesiderati. La somministrazione di estradiolo, senza somministrazione concomitante di progesterone nelle donne con un utero funzionante è associato ad un aumentato rischio di iperplasia endometriale e cancro dell'endometrio in seguito a stimolazione della crescita eccessiva di endometrio. Dimensioni di questo rischio dipende dalla dose e la durata del trattamento. E 'più piccolo nella terapia combinata di estrogeni - progesterone. E 'possibile che il verificarsi rischio di cancro endometriale in un'applicazione di lunga data di estrogeni è esagerato in studi clinici retrospettivi, per quanto riguarda i problemi con adeguato gruppo di controllo. Inoltre, una maggiore incidenza di cancro dell'endometrio nelle donne che ricevono un trattamento di estrogeni a lungo termine non è collegato con un aumento della mortalità. Questa è ovviamente una maggiore incidenza di forme di carcinoma a bassa malignità che sono difficili da distinguere istologicamente da varie forme di iperplasia. Secondo alcuni studi clinici, la terapia estrogenica può aumentare il rischio di cancro della ghiandola mammaria. Altri studi, tuttavia, non hanno confermato l'associazione tra l'applicazione degli estrogeni e del carcinoma ghiandola mammaria. Non confermato è anche un aumento del rischio di tumore epatico. Sperimentalmente dimostrato una correlazione tra l'applicazione di steroidi e lo sviluppo di tumori epatici benigni e maligni. Alcuni studi clinici hanno documentato anche una possibile associazione tra terapia estrogenica orale e un aumento del rischio di tumori epatici. Tuttavia, altri studi non hanno confermato questa dipendenza. Chiaramente documentato è un aumentato rischio di adenocarcinoma vaginale nelle ragazze che sono venuti in contatto con dietilstilbestrolo in utero. Questo effetto può essere, tuttavia, un effetto specifico dietilstilbestrolo. Durante l'assunzione di contraccettivi orali, tumori al fegato benigni e maligni appaiono troppo. Non è chiaro se si tratta di una relazione causale o un'associazione casuale. Gli estrogeni influenzano significativamente il sistema cardiovascolare. terapia estrogenica aumenta il rischio di complicanze tromboemboliche venose. Il rischio di trombosi arteriosa, tra cui cardiopatia ischemica non è provata in modo chiaro. Dosi più elevate usato per trattare il cancro alla prostata negli uomini o per sopprimere l'allattamento nelle donne ipertensione indotta e una serie di complicazioni tromboemboliche (infarto miocardico, embolia polmonare, ictus). Secondo alcuni studi, questi effetti negativi sono stati trovati anche a l'uso di contraccettivi. Un aumento dell'incidenza di complicanze tromboemboliche oc-curred soprattutto in connessione con l'uso di contraccettivi di prima generazione con il contenuto di estrogeni superiore a 80 mg. L'introduzione di nuovi contraccettivi con basse dosi di estrogeni visibilmente ridotto l'incidenza di complicanze tromboemboliche. Anche se i contraccettivi causano cambiamenti significativi di diversi fattori emostatici, soprattutto quelli sono i cambiamenti nella gamma dei valori normali e il loro significato clinico è discutibile. Aumento del rischio di insorgenza di malattie cardiovascolari può essere associata con l'induzione della sindrome da insulino-resistenza, cioè combinazione di iperinsulinemia, tolleranza al glucosio ridotta, ipertrigliceridemia, diminuzione delle concentrazioni di lipoproteine ​​ad alta densità e aumento delle concentrazioni di lipoproteine ​​a bassa densità, e ipertensioni. A seconda del tipo di steroidi utilizzati e dalla dose, contraccettivi orali possono indurre la creazione di tutte le caratteristiche della sindrome insulino-resistenza. Riduzione del contenuto estrogeni e modifica componente progesterone portato alla rimozione di effetto indesiderato sul lipoproteine ​​ad alta densità e sulla pressione arteriosa. Il rischio di insorgenza di ipertrigliceridemia e insulino-resistenza, principalmente causato da estrogeni, tuttavia, è rimasta. Si può notare, tuttavia, che gli effetti positivi degli estrogeni sulla parete vascolare superano alcuni effetti metabolici avversi. Tuttavia, la terapia sostitutiva estrogenica probabilmente non è associato ad un aumentato rischio di ipertensione e complicanze tromboemboliche. Effetto degli estrogeni sul sistema cardiovascolare non dipende solo dalla dose e la durata della terapia, ma anche sul sesso di un paziente, e nelle donne, se sono o non sono post-menopausa. Negli uomini, la somministrazione di estrogeni l'indicazione del cancro della prostata è stata associata a un aumento della mortalità cardiovascolare. Nelle donne che hanno ricevuto estrogeni insieme al progesterone come i contraccettivi orali l'incidenza di malattie cardiovascolari aumenta. Al contrario, altri studi indicano il ruolo protettivo degli estrogeni nelle donne in post-menopausa. le reazioni avverse gravi o irreversibili. Durante il trattamento con estradiolo potrebbe verificarsi un grave anomalo uterino spurgo-ing. biopsia endometriale è necessario escludere la presenza di carcinoma. Quando viene applicato agli uomini (terapia del cancro della prostata), è necessario contare con femminilizzazione (ginecomastia, l'inibizione della spermatogenesi, perdita della libido, impotenza). reazioni avverse sintomatiche. Tutte le preparazioni di estrogeni può in particolare per il trattamento di iniziare causa lievi effetti negativi come la tensione al seno e l'ipertrofia, mastodinia, leggero sanguinamento vaginale, ritenzione di sodio e di liquidi, aumento di peso, mal di testa, parestesia e nausea. Questi effetti sono dose-dipendenti e spesso spontaneamente scompaiono durante la terapia a lungo termine. Solo raramente sono la ragione per la sospensione della terapia. La somministrazione intramuscolare può rimuovere questi sintomi in alcuni casi. Alte dosi soprattutto dopo ogni somministrazione orale può inoltre causare depressione, nausea, anoressia, diarrea, vomito, edema e alterazioni cutanee (cloasma, orticaria, eruzioni varie, eritema multiforme e nodoso, di tanto in tanto sindrome di Stevens-Johnson). Nei bambini, vi è la possibilità di pre-mature close di lacune epifisarie. Dopo l'interruzione di applicazione estrogeni l'emorragia uterina si verifica spesso. Altre reazioni. Estradiolo influisce in modo significativo il metabolismo epatico (proteine ​​di sintesi, comprese le proteine ​​leganti e fattori della coagulazione, metabolismo di saccaridi, lipidi e formazione della bile). Principalmente per preparazioni orali possono aumentare la sintesi delle lipoproteine ​​ad alta densità ed altre proteine ​​sintetizzate nel fegato, aumentare la sintesi dell'eme e porfirina e il rischio di porfiria, aumentare il livello di angio-tensin e la pressione sanguigna, provocare ipercoagulabilità dalla diminuita attività dell'antitrombina III e induzione di aumento della sintesi epatica dei fattori della coagulazione del sangue, aumentano indice di saturazione biliare e quindi aumentano il rischio di sviluppare calcoli biliari. somministrazione parenterale (anche transdermico) non induce tali effetti. Si può notare, tuttavia, che almeno durante i primi 4 mesi di trattamento la admnistration parenterale non ha modo significativo effetto positivo sulle lipoproteine ​​rispetto a preparazioni orali. La somministrazione concomitante di progesterone antagonizza gli effetti positivi degli estrogeni sui lipidi nel sangue. La tolleranza al glucosio può essere leggermente ridotto, anche se la comparsa di diabete manifesto non è probabile. possono comparire ipercalcemia e varie reazioni allergiche. Nessuna informazione sulle conseguenze del sovradosaggio acuto da estradiolo nell'uomo è disponibile. Il trattamento-mento di sovradosaggio potenziale deve essere sintomatico. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche gruppo farmaceutico: estrogeni naturali e semisintetici, da solo ATC Classificazione: G03CA03 meccanismi cellulari e molecolari di azione. Estradiolo agisce attraverso i recettori degli estrogeni si trovano nei tessuti bersaglio. recettori estrogeni vuote sono locali-zato nel citoplasma, ma sono stati trovati anche nella membrana cellulare. Dopo il legame di estradiolo al recettore degli estrogeni, questo complesso agisce come un fattore di trascrizione che modula l'espressione di geni bersaglio. Estrogeni contengono struttura cyclopentanoperhydrophenanthrene. anello fenolico è una condizione essenziale per il legame chimico per i recettori degli estrogeni. C17 ossigeno è necessario per l'attività biologica degli estrogeni. Attività biologica è influenzata dal tipo di radicale legato all'ossigeno sulla C17. Dalle estrogeni endogeni il più efficace è di 17-beta-estradiolo. Efficienza di estradiolo diminuisce dieci volte dopo ossidazione enzimatica o chimica di gruppo 17-idrossile ad un cheto-gruppo, ad esempio in estrone. Estrogeni sono ormoni steroidei, il cui compito principale è quello di regolare le funzioni degli organi genitali femminili e la regolamentazione della riproduzione. estrogeni naturali sono 17-beta-estradiolo, estrone ed estriolo. Il più efficace di questi è un 17-beta-estradiolo. Estradiolo regola la crescita e l'attività degli organi genitali femminili, le caratteristiche genitali secondarie e ghiandole mammarie, nonché alcune funzioni di utero e di organi supplementari, in particolare la proliferazione dell'endometrio, sviluppo deciduali e cambiamenti ciclici dell'epitelio cervicale e vaginale. Il livello di estrogeni nel sangue deve avere un certo valore critico minimo per l'endometrio a proliferare. Estradiol in combinazione con progesterone supporta anche la fase secretoria del ciclo mestruale. Se il livello di estrogeni è troppo bassa, l'endometrio non è mantenuta e sanguinamento uterino segue. sanguinamento uterino può quindi essere interrotto da grandi dosi di estrogeni, direttamente o indirettamente dai interruzione della loro applicazione. Sanguinamento, tuttavia, può anche verificarsi nonostante elevato livello di estrogeni (in uso prolungato di dosi elevate) a seguito di attacchi di cuore in endometrio eccessivamente ipertrofico. iperplasia endometriale, quando gli estrogeni sono somministrati, può essere ridotto mediante l'applicazione concomitante di progesterone. Anche la sospensione di applicazione estrogeni nelle donne dopo la menopausa o dopo ovariectomia induce sanguinamento uterino. La somministrazione cronica di estrogeni senza progesterone, cicli anovulatori (mancanza di secrezione di progesterone) o tumori ovarici secernating estrogeni anche indurre sanguinamento uterino. Estradiolo dal feedback regola la secrezione di gonadotropine a livello di ipofisi e ipotalamo. Secrezione di FSH viene progressivamente inibita quando il livello degli aumenti di estradiolo (feedback negativo). LH secrezione-zione è a bassi livelli di estradiolo soppressi al massimo. Aumenta in risposta a crescenti livelli di estradiolo (feedback positivo). FSH stimola la secrezione di estradiolo dal follicolo maturazione. Così estradiolo durante il ciclo mestruale partecipa nella regolazione dei cambiamenti ciclici di gonadotropine e dell'endometrio. Oltre l'effetto sui genitali, caratteri sessuali secondari, ghiandola mammaria, ipotalamo e ipofisi estradiolo influenze principalmente il fegato e lo scheletro, e ha molteplici effetti metabolici. Essa colpisce significativamente il metabolismo di lipidi, riduce i livelli di lipoproteine ​​a bassa densità, e anzi aumenta i livelli di lipoproteine ​​ad alta densità e trigliceridi. Stimola la sintesi di globuline di trasporto per gli ormoni. Esso promuove l'assorbimento del calcio dall'intestino e riduce la sua escrezione nelle urine. Estradiolo inibisce il riassorbimento osseo. conseguenze gravi di lunga durata mancanza di estrogeni circolanti possono essere l'osteoporosi e le complicanze cardiovascolari. 5.2 Proprietà farmacocinetiche La farmacocinetica dopo somministrazione di una singola dose. Dopo endovenosa estradiolo amministrazione ha l'emivita iniziale di circa 20 minuti e quello secondario circa 70 minuti. clearance metabolica definita come il volume di sangue da cui l'estradiolo è stato rimosso irreversibilmente rende 600 a 800 litri per 24 ore. m-2 nelle donne in pre-menopausa e circa 600 L al 24 hours. m-2 nelle donne in post-menopausa. Riassorbimento. Dopo somministrazione orale gli estrogeni naturali riassorbono quasi completamente. Tuttavia, l'efficienza di p. o. amministrazione sia limitato rispetto al metabolismo intensivo di estrogeni durante il primo passaggio attraverso il fegato (primo passaggio effetto). Estradiolo valerato è già nella mucosa intestinale cambiato in estrone, così dopo via orale la somministrazione di estradiolo la concentrazione plasmatica di estrone è unphysiologically superiore concentrazione di estradiolo. Dopo p. o. amministrazione, la parte significativa di estradiolo valerato è inattivato ancor prima di entrare nella circolazione sistemica. L'estradiolo è ben riassorbito anche attraverso la pelle e le mucose. Alchilici e arilici esteri di estradiolo sono inferiori polarità, quindi per loro somministrati in una soluzione in olio, il tasso di assorbimento ridotto a seconda della dimensione della catena laterale. Estradiolo valerato, estradiolo estere, è da lungo tempo che agisce estere adatto per i. m. applicazione. Velocità del suo riassorbimento è inferiore estradiolo benzoato (dosi terapeutiche sono efficaci per diversi giorni) e maggiore di estradiolo dipropionato (dosi terapeutiche sono efficaci per diverse settimane). Estradiolo valerato è in soluzione olio dopo i. m. applicazione efficiente per 1-3 settimane. esterasi tessuto rilascio estradiolo attiva da estradiolo valerato. La somministrazione parenterale di estradiolo valerato permette la riduzione della sua inattivazione nella mucosa intestinale e nel fegato. L'inizio e la cessazione dell'azione di estradiolo valerato dopo i. m. applicazione sono lenti, graduali e incerto. conversione intensivo di estradiolo ad estrone nell'intestino e nel fegato provoca che per applicazione orale di estradiolo porta ad una elevata concentrazione di estrone circolante e allo stesso tempo per un elevato rapporto di estrone / estradiolo. Da questo punto di vista, per somministrazione orale di estradiolo non ripristina la situazione fisiologica nelle donne in pre-menopausa, quando il rapporto di estrone / estradiolo è inferiore a 1. percutanea, sottocutanea, applicazione vaginale e intramuscolare di estradiolo permette il raggiungimento delle concentrazioni plasmatiche simile ai livelli di estradiolo in fase follicolare, nonché basso rapporto di estrone / estradiolo. Distribuzione. A causa della elevata solubilità in estradiolo grassi è distribuito in tutto il corpo. Ampia legame alle proteine ​​plasmatiche, tuttavia, significa che il volume di distribuzione è solo 9-15 L. circolanti estradiolo è quasi completamente legato alle proteine ​​plasmatiche. Circa il 60% è legato all'albumina, 38% per gli ormoni sessuali globulina legante, e da 2 a 3% rimane libero e significa frazione biologicamente attiva dell'ormone. ormone sessuale globulina legante influenza in modo significativo l'efficacia di estradiolo. Il testosterone è vincolato alla stessa glicoproteina con un'affinità maggiore di estrogeni, così questi steroidi possono influenzare reciprocamente loro metabolismo. Alcune condizioni influenzano il livello di ormoni sessuali globulina legante e, quindi, anche il livello di estradiolo libero. L'ipertiroidismo, la cirrosi, la gravidanza e la terapia con estrogeni aumentano il livello di ormone sessuale globulina legante. In contrario, ipotiroidismo, iperandrogenismo e obesità diminuire il suo livello. Estradiolo è escreto nel latte materno, la sua concentrazione, tuttavia, non è così alta che l'affetto del bambino potrebbe essere l'ex pected. Estradiolo passa attraverso la placenta. Biotrasformazione. Estradiolo viene convertita dal deidrogenasi 17-ß-idrossisteroide di estrone già nella mucosa intestinale, poi nel fegato. Estrone viene rapidamente convertito in estrone-3-solfato, che è il più im-portante estrogeni circolanti. Tuttavia non è fisiologicamente attiva per quanto riguarda un povero legame ai recettori degli estrogeni. La via metabolica principale è idrossilazione del aromatico Un anello nella posizione C-2. Idrossilazione può essere effettuata anche in posizione C-16 sull'anello D alla formazione di 16-α-hydroxyestrone, che si riduce a estriolo successivamente. Estriolo ha 1/10 attività di estradiolo. reazione idrossilazione a C-2 e C-16 è competitivo. Idrossilazione può funzionare anche nelle posizioni C-4, 6, 7, 11, 14, 15, 16 e 18. estrogeni prodotti mediante idrossilazione sulla A anello può essere metilato ai gruppi idrossilici. Inoltre, essi possono formare attacchi covalenti con gruppi sulfhydril di proteine ​​epatiche. Estrone, estradiolo e loro metaboliti sono coniugati con formazione di glucuronidi e solfati. Il principale metabolita circolante di estrogeni è estrone-3-solfato. E 'facilmente deconjugated di estrone gratuito, che può essere modificato da estradiolo deidrogenasi nel fegato e endometrio in estradiolo. Estrone-3-solfato ha quindi ovviamente funzione di memorizzazione designa una fonte facilmente disponibile di estradiolo libero. Ossidazione di estradiolo ad estrone è più veloce tuttavia, e di preferenza in una reazione inversa. Tutti e tre gli estrogeni (estradiolo ei suoi metaboliti, estrone, estriolo) sono escreti nelle urine come glucuronide e suoi coniugati solfati, insieme ad una piccola quantità di estradiolo invariato. Da 40 a 100% (media 80%) della dose somministrata di estradiolo viene escreto nelle urine entro 96 - 120 ore. 20% viene escreto nelle feci. Circa il 40% dei metaboliti di estradiolo sono escreti nella bile e l'80% di esso è riassorbito nella circolazione enteroepatica. Solo una piccola parte (circa il 7%) della dose somministrata di estradiolo viene escreto nelle feci. metabolismo epatico di estradiolo può essere aumentata dagli enzimi microsomiali induzione. Fegato diga-età può portare a iperestrogenismo. Inoltre, il metabolismo epatico provoca che dopo ogni somministrazione orale la maggior parte degli estrogeni sono cambiati nel fegato di sostanze farmacologicamente meno attivi. Gli estrogeni sono metabolizzati anche in intestino da flora intestinale, permettendo la loro circolazione enteroepatica. Alterazioni della normale flora intestinale possono quindi influenzare il metabolismo degli estrogeni. Dipendenza tra concentrazione plasmatica e l'azione. La produzione giornaliera di estrogeni da 90 a 350 nmol nelle donne dipende dalla fase del ciclo. Dopo la menopausa, la produzione diminuisce a 17 a 35 nmol / 24 h. La concentrazione plasmatica di 300-800 pmol. l-1 è sufficiente per eliminare menopausa Simp-tom, come vampate di calore, sudorazione profusa e per ridurre l'aumento dei livelli di gonadotropine dopo la menopausa. sintomi post-menopausa appaiono di nuovo, se il livello plasmatico di estradiolo scende a 100 - 120 pmol. l-1. Numerosi documenti indicano l'esistenza del rapporto tra la concentrazione plasmatica di estradiolo e l'effetto della terapia estradiolo. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Tossicità riproduttiva. Secondo i test sugli animali, l'estradiolo ha un effetto teratogeno sul tratto, scheletro, cuore e ghiandole mammarie urogenitali. In alcune specie di animali da esperimento, l'amministrazione in utero di estradiolo riduce la fertilità nella prole, provoca femminilizzazione nei maschi. potenziale oncogeno. In alcune specie di animali da esperimento estradiolo promuove lo sviluppo di vari tipi di cancro, tra cui i tumori della ghiandola mammaria, utero e cervice uterina. Testicolari, linfoidi e osteogeniche tumori sono stati descritti, ma solo in alcuni tipi di topi. Nella maggior parte delle altre specie l'induzione di tumori di estrogeni non è riuscita. Alcuni esperimenti indicano una possibile correlazione significativa tra l'azione degli estrogeni e tumori epatici benigni e maligni. Il ruolo di estradiolo nell'eziologia del carcinoma ghiandola mammaria non è chiaro ormai. L'estradiolo è nella lista delle sostanze cancerogene note. E 'classificato come "promotore tumorale" e non come una sostanza cancerogena genotossica. Alcuni test di genotossicità nei batteri indicano, tuttavia, che l'estradiolo e le sue catecolo Metabo-lites sono agenti cancerogeni genotossici con probabile capacità di indurre lo sviluppo di tumori. Estradiolo e dietilstilbestrolo hanno effetto genotossico anche sui topi cellule epiteliali. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE